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新型抗癫痫药物的临床应用情况

时间:2012-08-20   来源:癫痫网   点击:
到目前为止,癫痫患者的治疗很大程度上依赖于抗癫痫药物(antiepileptic drugs,AED)。近年来,随着药物研发的深入,新型抗癫痫药物不断涌现,很多新药也在国内上市。但对于这些新型抗癫痫药物在临床使用中的很多问题,还有待于进一步的深入研究。本文就近十年来被美国食品与药物管理局(FDA)批准使用的新型抗癫痫药物的特点及临床应用进展做一简要回顾。
 
一、新型抗癫痫药物的特点
 
1、拉莫三嗪(lamotrigine,LTG)  作为一种广谱的抗癫痫药物,LTG的作用机制是阻断电压依赖性钠通道,并减少兴奋性氨基酸的释放。其蛋白结合率为55%,半衰期15-30h,90%经肝脏清除。常见副作用有共济失调、眩晕、复视、嗜睡、头痛、抽搐及失眠等,严重毒副作用包括皮疹、Stevens Johnson综合症及中毒性表皮坏死溶解(toxic epidermal necrolysis),还可以出现肝、肾衰竭、弥散性血管内凝血(DIC)以及关节炎等超敏反应。这些情况在儿童患者或与酶抑制剂如丙戊酸(valproic acid,VPA)合并使用时多见。Karande等[1]报道一例因使用LTG诱发抗癫痫药物超敏反应综合征(anticonvulsant hypersensitivity syndrome,AHS),且体外试验证实,LTG引起患者淋巴细胞死亡,而且苯妥英(phenytoin,PHT)、苯巴比妥(phenobarbitone,PB)、卡马西平(carbamazepine,CBZ)等也可引起相似症状。Cunnington[2]发现LTG致畸性与其他AED相似,约为2.9%。但样本例数较少,有待于进一步的研究证实。酶诱导型AED如苯妥因、CBZ在与LTG合用时均增加其清除率,而酶抑制剂VPA则将LTG的清除率降低约60%,目前还没有发现其它的新AED对LTG的清除率有明显影响,但是合用后副作用出现几率增加[3]。避孕药能够降低拉莫三嗪血药浓度,目前尚未见与细胞色素P450、华法林之间的相互作用。
 
2、奥卡西平(oxcarbazepine,OXC)  其作用机制为阻断电压依赖性的钠通道,蛋白结合率为40%,半衰期4-9h,肝脏清除70%。常见副作用为嗜睡、头昏、头痛、共济失调、恶心、呕吐、复视、视力模糊、眩晕、低血钠、皮疹等。研究[4]发现随年龄增大患者发生低血钠的可能性增大。既往研究[5]表明,服用奥卡西平单药治疗癫痫的孕妇,其后代没有表现出畸形发生率增加。OXC可使PHT或PB血药浓度增加。目前未见OXC与红霉素之间的相互作用,OXC可降低避孕药、炔雌醇(ethinyl estradiol)、非洛地平血清浓度,降低25-OHD血清浓度,并一定程度上影响其它骨代谢标志物[6]。
 
3、托吡酯(topiramate,TPM)  一种广谱的抗癫痫药物,其作用机制包括阻断电压依赖性的钠通道、增强γ-氨基丁酸(GABA)受体、阻断AMPA型谷氨酸受体等。蛋白结合率为9-17%,半衰期15-23h, 40-70%经肾清除,还有部分由肝脏代谢。常见肾结石、青光眼、代谢性酸中毒、体重减轻、语言障碍、嗜睡、疲劳、恶心、食欲减退、体重下降、感觉异常、反应迟钝混乱、眩晕、少汗症、头痛等副作用。值得注意的是,TPM引起的代谢性酸中毒中约有48%的患者没有表现出临床症状[7]。而TPM对认知功能的影响,目前研究结果结论尚不一致,还有待于进一步的研究。TPM可降低锂、地高辛、炔雌醇的血清浓度,降低避孕药效能,增加氟派啶醇血清浓度。抑制CYP 2C19而导致PHT的血浆浓度下降。有报道表明孕妇使用TPM可导致胎儿畸形[8]。
 
4、加巴喷丁(gabapentin,GBP)  其作用机制尚不明确,可能通过增加脑内的γ-氨基丁酸(GABA)的含量来发挥作用。蛋白结合率为0,半衰期为4-6h,100%由肾脏清除,吸收呈剂量依赖性。主要副作用为体重增加、外周性水肿,儿童常见行为改变、病毒感染。值得注意的是,肾功能衰竭患者服用GBP易引起神经系统毒性为主的毒副作用,严重者可导致肌阵挛、昏迷[9]。小样本研究[10]发现脐带血内GBP的浓度为母体血药浓度的1.3-2.1倍,产后2周到3月内乳汁/母体血加巴喷丁浓度比为1,提示胎盘对GBP有主动转运功能,但没有观测到婴儿因母亲服用GBP而出现严重副作用。与华法林、避孕药未见明显相互作用,目前也还没有其与其他抗癫痫药物的相互作用研究结果报道。
 
5、左乙拉西坦(levetiracetam,LEV)  作用机制目前尚不明确。不与蛋白结合,半衰期6-8h,66%经由肾脏清除,乙酰胺基水解34%,不由肝脏代谢,不诱导肝酶合成。目前尚未见严重毒副作用,主要副作用是易怒及行为改变。目前也未见与其他抗癫痫药物之间相互作用。研究[11]发现使用LEV添加治疗局灶性癫痫,患者的认知功能有所改进,尤其在注意力和口语流畅性上改善明显。提示LEV可能影响注意、语言区域的代谢,从而改善神经功能。
 
6、唑尼沙胺(zonisamide,ZNS) ZNS可阻断电压依赖性钠通道、T型钙通道而抑制癫痫发作。动物研究[12]发现,ZNS以浓度依赖性方式增加GABA基础分泌,而不影响谷氨酸分泌。但是钾离子激活的谷氨酸、GABA分泌受ZNS影响分泌减少。说明ZNS通过增加GABA能分泌,提高发作间期癫痫发作阈值,减少神经兴奋性而达到保护神经的作用。其蛋白清除率40-60%,半衰期24-60h,肝清除70%。常见副作用为皮疹、肾结石、疲劳、头昏、嗜睡、食欲减退、思维异常、易怒、光过敏、体重减轻,儿童患者还常见少汗症。小样本研究[13、14]提示联合使用VPA/ZNS、LTG/ZNS耐受良好。目前对于ZNS与其它AED间相互作用的情况,尚缺乏可靠的研究结论。
 
7、硫加宾(tiagabine,TGB) 作用机制尚不明确。蛋白结合率96%,半衰期4-7h,肝清除98%。常见副作用为腹痛、呕吐、乏力、头痛、头昏、木僵或波峰停顿(spike wave stupor)。TGB过量引起的常见毒性反应为神经系统症状:癫痫持续状态、意识障碍、激动、头昏、张力障碍、异常姿态及幻觉,其他症状包括呼吸抑制、心动过速、高血压、低血压[15]。病案报道[16]提示7.8%的TGB治疗患者出现非惊厥癫痫持续状态(non convulsive status epilepticus,NCSE)。对于难治性局灶性癫痫患者,使用TGB治疗有诱发NCSE的可能性。研究[17]表明,TGB不影响患者的认知状态。未见与红霉素之间的相互作用。
 
既往研究[18、19]表明,LTG单药治疗部分性癫痫与原发全身性癫痫,与CBZ或PHT相比,治疗有效率(发作减少50%)无明显区别,但CBZ因严重副作用而停药的比率较LTG高。而与PHT相比,因严重副作用而停药的几率基本相当,且因皮疹而停药的几率为LTG 12%,PHT仅5%。但该研究中LTG组起始剂量为100mg/d,远高于推荐起始剂量25mg/d。在OXC与PHT、VPA、CBZ的比较以及GBP与CBZ的比较中也得到了相似的结论。综上所述,新AED与经典抗癫痫药相比,有相似的治疗效果,但耐受性增高。同时可以看出,起始剂量较小,缓慢加量,直至癫痫得到控制或出现副作用的个体化给药方式是较好的给药方法。
 
二、新AED对各型癫痫的疗效研究
 
从临床工作角度来说,临床医生更关心的是对于某种类型的癫痫,使用何种药物能够更有效的控制发作。下面就常见癫痫类型,这几种新AED的疗效做一简要分析。
 
部分性癫痫(partial epilepsy,PE)指获得性的局灶性癫痫,包括简单部分、复杂部分、部分发作继发全身强直-阵挛癫痫(secondary generalized tonic-clonic convulsions ,GTCC),可在儿童期或成人期发病。
 
对于成人难治性PE的疗效研究,大部分实验是将新AED作为添加治疗进行评估,多以发作减少50%作为有效的标准。既往研究[20]发现使用600mg-1800mg/d的GBP,有效率为8.4-26.4%,剂量增高(1800mg)有效率随之增高,但副作用也增多。Matsuo F等[21]将300 mg/d、500 mg/d LTG与对照相比,有效率分别为20%, 34%,对照组为18%,差别显著,因副作用停用率为4.2%、14%。Faught E等[22]发现400mg/d的TPM有效率可达49%左右,显著高于200mg/d组,而再增加剂量,有效率无明显增加,但副作用发生率却明显增高。Sachdeo等[23、24]发现16-56mg/d TGB对部分性癫痫治疗有效率为20-36%,且剂量增加有效率随之增加,但副作用也增加,其发生率为8-20%。Barcs G等[25]比较600 mg/d、1,200 mg/d、2,400 mg/d剂量OXC,发现有效率分别为26.8%、41.2%、50%,与对照区别显著,因副作用终止治疗的比率分别为12%、36%、67%。Faught E等[26]比较100 mg/d、200 mg/d、400 mg/d ZNS的治疗效果,发现100 mg/d、200 mg/d组的有效率均为25%,而400 mg/d的有效率为43%,均与对照组有显著区别。Shorvon 等[27、28]研究发现1000、2000、3000 mg/d的LEV有效率分别为22-33%、31-34%、39.8%,副作用发生率为7-13%。这些研究表明,对于成人难治性PE,添加GBP(600-1800mg)、LTG(300-500mg,合用VPA时150mg)、OXC(600-2400mg)、TGB(16-56mg)、TPM(300-1000mg)、ZNS(100-400mg)、LEV(1000-3000mg)治疗均有效。随着治疗剂量的加大,有效率增加,但是副作用出现几率也随之增加。
 
而对于成人难治性PE的单药治疗研究,由于实验要求患者只能服用一种药物,因此为避免伦理学问题,很多实验的对照组为极低剂量的同种药物或同型药物。为得到较好的实验结果,实验组药物剂量常大于临床用量,且临床观察时间多有限。因此,此类实验在实验设计上多存在缺陷,其结果也不能表明单药治疗是否有效,而是证明与对照相比,症状恶化的是否较少。有效指标多为完成临床观察期的患者比例或癫痫发作减少50%以上。Sachdeo等[29]比较100mg、1000mgTPM,有效率分别为13%、46%,1000mg组13%的病人发作完全消失,100mg组则没有。1000mg完成治疗的几率也明显增加。副作用与添加治疗相比症状相似,但发生几率减小。Beydoun等[30]比较300mg、2400mg/d OXC的疗效,在126天的治疗期内低剂量组有93.3%的患者退出治疗,而高剂量组只有41.2%的患者退出。Gilliam等[31]比较500mg LTG与1000mg VPA之间疗效差别。LTG组56%的患者完成治疗,而VPA组只有20%。从目前研究来看,OXC 2400mg/d比300mg/d效果较好,TPM 1000mg/d比100mg/d效果好,LTG 500mg/d比1000mg/d VPA效果好。
 
全身性癫痫(generalized epilepsy,GE)分为特发性及症状性。目前认为特发性癫痫有一定遗传基础,其脑结构正常,癫痫类型包括肌阵挛性癫痫、全身强直-阵挛发作及失神发作。特发性癫痫易于治疗,但是呈现药物特殊性。相反,症状性GE是一种破坏性癫痫,常有发育延缓、发育结构异常等,药物疗效多较差。
 
Biton等[32]研究6 mg/kg/d TPM对全身强直阵挛(可合并有其他类型癫痫)的治疗效果,56%的TPM组患者癫痫发作减少50%以上,对照组仅为20%。Chadwick等[33]用1200mg GBP治疗难治性全身强直-阵挛癫痫,与对照相比,两组无明显区别。回顾以往研究,可能与剂量偏低有关系。Frank等[34]用2-15 mg/kg/d的LTG 治疗45例失神发作儿童患者,29例发作停止,与对照相比,4周后缓解率差别显著。从以上研究来看,TPM 6 mg/kg/d对于全身强直阵挛同时并有其他类型癫痫的患者治疗有效,GBP1200mg对于难治性全身强直阵挛癫痫无效,2-15 mg/kg/d的LTG对儿童失神发作疗效良好。其他药物还有待于进一步的研究。
 
对于儿童难治性癫痫,目前认为其与成人部分性癫痫有着相同的病理生理基础,因此对于成人有效的AED对于儿童也可能有效。研究[35]发现23-35mg/kg/d GBP 添加治疗247例部分性癫痫患儿(3-12岁),治疗组复杂部分癫痫发作减少35%,继发全身强直-阵挛减少28%,显著高于对照组。LTG[36]添加治疗199例患儿(2-16岁),剂量为1-3mg/kg(合用VPA)、1-5mg/kg(合用VPA与酶诱导型AED,如PHT、CBZ、PB)、5-15mg/kg(单独使用酶诱导型AED),治疗组45%有效,发作频率降低44%。Elterman等[37]发现125-400mg/d TPM添加治疗86例患者(2-16岁),有效率为39%,癫痫发作频率减少33%。30-46mg/kg/d OXC 添加治疗267例患儿(3-17岁),有效率为41%,癫痫发作频率减少35%[38]。综上所述,对于成人难治性部分性癫痫患者添加治疗有效的AED,对于两岁以上的儿童应同样有效。由此可见使用GBP 23-35 mg/kg/d、OXC 30-46 mg/kg/d、TPM 125-400 mg/d、LTG 1-5 mg/kg/d(合用酶诱导型AED)或1-3 mg/kg/d(合用VPA)添加治疗儿童难治性部分性癫痫有效。
 
对于癫痫综合征,研究[39]发现OXC单药治疗儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes,BECT),70例患儿(5.2-11.6岁)中53%患儿停止发作,21%偶有发作,21%发作明显减少(50%),5%没有效果,其中35%的患者ECG有明显改善。提示对于典型的BECT患儿,OXC在控制癫痫、使脑电图正常化有一定作用。而对于Lennox-Gastaut综合症(LGS),Motte等[40] 用50-400mg LTG添加治疗LGS,79例LTG组患者(3-25岁)中33%的患者癫痫发作减少50%,与对照差别显著。6 mg/kg/d TPM添加治疗LGS,猝倒发作减少14.8%,主要发作(猝倒或强直阵挛发作)减少33%,均与对照差别显著[41]。McDonald等[42]的研究提示GBP可能加重LGS患者的肌阵挛性癫痫发作。
 
目前对于新AED药物对于癫痫患者认知功能、生活质量的影响,对于儿童、老年、孕妇等特殊患者人群,尤其是两岁以内患儿的影响仍有待于进一步研究。对于原发性全身性癫痫,如失神发作和儿童肌阵挛发作,目前的研究几乎都是无对照的病例分析,急需进行对照性实验。而且很多实验研究的观察期较短,需要进行长期的临床观察以明确这些药物的安全性、稳定性及有效血药浓度等药代学指标。
 
新型抗癫痫药物
 
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